Vacunas contra el VIH: avances y promesas

Artículo editorial del Journal of the International AIDS Society (IAS) 2021.

Autores: Margaret I. Johnston; Gabriella Scarlatti; Punnee Pitisutthithum; y Linda-Gail Bekker.

A medida que se acerca el final de 2021, el mundo sigue luchando contra la pandemia de COVID-19. El SARS-CoV-2, el agente etiológico del COVID-19, ha infectado a más de 200 millones de personas y se ha cobrado la vida de más de 4 millones de ellas. El COVID-19 sigue surgiendo periódicamente en muchas partes del mundo. Aunque se identificaron vacunas muy eficaces y se autorizó su uso de emergencia en 2020, la mayoría de los países de ingresos medios y bajos aún no han obtenido y distribuido dosis suficientes para ofrecer una protección a gran escala contra las nuevas infecciones. Además, las variantes virales que surgen durante la replicación amenazan con disminuir la eficacia protectora de las vacunas contra el COVID-19 de primera generación [1].

A diferencia del VIH, la mayoría de las personas infectadas por el SARS-CoV-2, poseen una respuesta inmune eficaz que conduce a la recuperación completa, lo que proporcionó una «prueba de concepto» de que se podría identificar una vacuna eficaz. A esto le siguieron enormes incentivos económicos y novedosos mecanismos de financiación [2]. Las empresas privadas aceptaron rápidamente el reto y llevaron las vacunas candidatas a estudios en humanos en un tiempo récord. En muchos casos emplearon tecnologías de plataforma, como el adenovirus 26 recombinante y el ARNm, que se habían explorado en el desarrollo de vacunas para prevenir el VIH, el ébola, la gripe y otras enfermedades infecciosas [3]. La comunidad científica, sobre todo los investigadores de vacunas contra el VIH que contaban con centros clínicos, relaciones con la comunidad y procedimientos de laboratorio establecidos, rápidamente giraron y formaron nuevas alianzas para demostrar el éxito de esas vacunas [4].

Ahora, 40 años después del primer informe de la enfermedad ahora conocida como SIDA, la prueba de que una vacuna contra el VIH es posible, se ha basado en gran medida en los estudios de vacunas activas y pasivas en primates no humanos (NHP), el ensayo de fase 2b RV144 en Tailandia, y los estudios de anticuerpos monoclonales administrados pasivamente en NHP y, más recientemente, en los seres humanos [5-8]. Los desafíos científicos que se enfrentan en la búsqueda de identificar una vacuna contra el VIH segura y eficaz siguen siendo los mismos: La enorme variabilidad de la envoltura de la membrana externa, que permite evadir las respuestas inmunitarias; un «escudo de Glicanos» que oculta sitios que de otro modo podrían ser vulnerables a la neutralización por anticuerpos (Ab), y la ausencia de incentivos financieros que hagan que el sector privado ponga todo su empeño en el esfuerzo [9].

1. Prevención Actual

Los esfuerzos por identificar enfoques de prevención del VIH más allá de los métodos de barrera han dado lugar a varias opciones para las poblaciones con acceso a las pruebas del VIH y a los antirretrovirales (ARV). Tal y como resumen Fauci et al. [10] en este número, estas opciones incluyen el tratamiento de las personas con VIH para reducir los niveles del virus por debajo de lo necesario para la transmisión; la profilaxis previa a la exposición (PrEP) por vía oral, inyectable o vaginal con potentes antirretrovirales que impiden el establecimiento de la infección por el virus [10]. Al igual que ocurre con los métodos de barrera, estas intervenciones requieren una adherencia constante, lo que supone un reto en entornos en los que el estigma está presente o en los que el acceso fiable a estas intervenciones no es factible debido a obstáculos logísticos, económicos o de otro tipo. Los esfuerzos en curso para desarrollar ARVs de larga duración o cócteles de anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAb) para la prevención, que si sólo se requieren cada 6-12 meses, podrían aliviar un poco estos desafíos.

Dado que todos los métodos de prevención existentes requieren adherencia, los desarrolladores de productos y los investigadores deben diseñar y evaluar enfoques que los individuos utilicen efectivamente. Para tener éxito, es imprescindible contar con las perspectivas y las aportaciones de la comunidad en el desarrollo y las pruebas de los productos, así como comprender qué es lo más probable que utilicen las poblaciones clave (como los hombres que tienen relaciones sexuales con hombres, las profesionales del sexo, los consumidores de drogas, los adolescentes, los jóvenes; y las mujeres. niñas y mujeres jóvenes en el África subsahariana), proporcionando la elección de las intervenciones de prevención será probablemente necesaria para lograr un impacto a nivel de población en la propagación del virus. Tal y como afirman Luba et al. [11] en este número, una vacuna segura y altamente eficaz sería una valiosa adición a la caja de herramientas de prevención existente.

2. Nuevos modelos de colaboración y la asociación están aportando beneficios.

Los avances realizados en los últimos 25 años se han visto facilitados por la creación de nuevas organizaciones y colaboraciones diseñadas para aportar recursos y energía adicionales al campo del desarrollo de la vacuna contra el VIH. Una de estas organizaciones, la Iniciativa Internacional para la Vacuna contra el Sida (IAVI), ha realizado importantes contribuciones a lo largo de los años, como se describe en Feinberg [12]. Quizá lo más destacable sea que los investigadores de la IAVI han recogido muestras que han permitido aislar anticuerpos ampliamente neutralizantes y han facilitado la transición de nuevos candidatos desde el ámbito académico a la clínica [9], lo que ha dado lugar a nuevos candidatos a anticuerpos muy interesantes.

Se produjo un cambio significativo en este campo tras la publicación de Science en 2003, en la que se pedía la creación de una Empresa Mundial de Vacunas contra el VIH (la Empresa), que recibió el apoyo del G8 al año siguiente [13,14]. El G8 pidió la creación de una alianza de investigadores de todo el mundo para sinergizar esfuerzos, evitar la duplicación innecesaria de esfuerzos, estandarizar las mediciones de laboratorio para permitir comparaciones válidas entre los estudios y promover una mayor capacidad para la fabricación y distribución de cualquier vacuna. Este llamamiento a la acción inspiró la formación de dos nuevos programas interdisciplinarios de colaboración que se centran en el avance de nuevos diseños de vacunas, es decir, el Centro de Inmunología de Vacunas contra el SIDA, ahora el Centro para el Desarrollo de Vacunas contra el SIDA y la Colaboración para el Descubrimiento de Vacunas contra el SIDA (CAVD). En particular, los investigadores del CAVD están obligados a compartir los datos con otros miembros del programa antes de su publicación, y los premios del CAVD incluyen requisitos de acceso global. Aproximadamente al mismo tiempo, la Red de Ensayos de Vacunas contra el VIH se amplió para incluir más centros internacionales, especialmente en África y Sudamérica, lo que ha demostrado ser clave para la realización con éxito de estudios de eficacia tanto para el VIH como para el SARS-CoV-2. La evolución de estos y otros importantes esfuerzos de colaboración, como EAVI2020 y Accelerate the Development of Vaccines and New Tech- nologies to Combat the AIDS Epidemic (ADVANCE), se resumen en Feinberg et al. [12].

La Empresa Mundial para la Vacuna contra el VIH también ha evolucionado con el tiempo y ha servido para reunir a las partes interesadas con el fin de debatir y abordar los obstáculos como, por ejemplo, la forma de realizar los ensayos de eficacia de la vacuna contra el VIH ante la ampliación del acceso a otros enfoques de prevención. Tatoud y sus coautores ofrecen una valiosa perspectiva sobre el papel pasado y potencialmente futuro de la Empresa [15].

El ONUSIDA también ha realizado importantes contribuciones en este campo, sobre todo la creación de un documento de consenso sobre las consideraciones éticas en los ensayos de prevención del VIH [16]. Casi todos los puntos de orientación han cambiado a medida que el campo de la prevención ha evolucionado; los cambios clave se resumen en Slack et al. [17].

La falta de una vacuna eficaz no se ha debido a una falta de esfuerzo. Sólo en 2019 se gastaron más de 800 millones de dólares en la investigación y el desarrollo de una vacuna contra el VIH [18]. Hasta la fecha, un estudio realizado en Tailandia demostró una modesta eficacia de la vacuna, que pareció disminuir con el tiempo [6,19]. Una versión modificada de esa vacuna, cuando se probó en una población de mayor incidencia en Sudáfrica, no mostró ninguna eficacia [20]. Otros candidatos avanzados no han demostrado su eficacia o siguen en estudio, como se resume en Kim et al. [7].

Un novedoso diseño de vacuna que todavía está en fase de pruebas de eficacia en el momento de redactar este documento se basa en antígenos en mosaico, que fueron diseñados para ofrecer una amplia cobertura en todos los casos del VIH. Los ensayos Imbokodo y Mosaico están evaluando un régimen de refuerzo primario que combina un vector y una proteína rAd26. Desgraciadamente, a raíz de una recomendación de su comité de supervisión de datos y seguridad, el estudio Imbokodo no pasará a su segunda fase de seguimiento debido a una eficacia inadecuada, aunque no se han planteado problemas de seguridad. Otro estudio, denominado PrEPVacc, está evaluando la PPrE y dos vacunas candidatas: rDNA con refuerzo de gp120 y rDNA/gp140 seguido de refuerzo de MVA/gp140. Este novedoso ensayo adaptativo de varios brazos y etapas empleará un método de proporción de infecciones evitadas para determinar la eficacia. Estos ensayos, otros estudios de vacunas en curso y pasados, así como los estudios innovadores de bNAbs, trimers nativos de la envoltura, inmunogénicos dirigidos a la línea germinal, ARNm y nuevos adyuvantes se revisan en Kim et al. [7]. Recientemente, Moderna ha puesto en marcha el primer ensayo de seguridad en humanos de una nueva vacuna basada en ARNm para prevenir el VIH (ARNm 1644) en colaboración con la IAVI.

El diseño de vacunas se ha beneficiado de la mejora de las herramientas de biología estructural, tal y como revisaron Derking et al. [21]. Los estudios estructurales han proporcionado información sobre cómo modificar la envoltura del VIH para exponer los lugares vulnerables a la neutralización, así como desarrollar trímeros de envoltura del VIH estables y de aspecto «auténtico». Entender cómo el enorme escudo de Glicanos de la proteína de la envoltura del VIH enmascara ciertos sitios de vulnerabilidad ha llevado a los investigadores a producir inmunógenos diseñados para inducir anticuerpos que estén «en el blanco» y evitar inducir anticuerpos que estén «fuera del blanco». Los recientes avances técnicos permiten ahora identificar los lugares de unión de los anticuerpos a nivel atómico.

El suero de un pequeño porcentaje de individuos que viven con el VIH contiene bNAbs, lo que ha proporcionado la prueba de concepto de que es posible una vacuna que induzca bNAb. Los estudios detallados sobre cómo evolucionan con el tiempo tanto la envoltura del VIH como la respuesta Ab del organismo en esos individuos han conducido a una estrategia que intenta replicar ese proceso evolutivo mediante la inmunización secuencial con múltiples inmunógenos [22]. El primer paso en esta vía es idear un inmunógeno que active a los ancestros comunes no mutados del bNAb deseado, seguido de un refuerzo con diferentes inmunógenos diseñados para «madurar» la respuesta hasta que incluya células plasmáticas que produzcan el bNAb deseado. Esta estrategia y los ejemplos específicos que se están llevando a cabo se revisan con detalle técnico en Williams et al. [23].

Schief y sus colaboradores diseñaron un inmunógeno dirigido a la línea germinal, el eOD-GT8, que fue capaz de unirse a los linfocitos B nativos precursores de la clase VRC01 de individuos no infectados [24].

Estudios posteriores descritos inicialmente en la conferencia R4P a principios de 2021 demostraron que este inmunógeno podía expandir dichas células en voluntarios humanos [25]. Este es quizás el estudio más prometedor hasta la fecha que apoya la hipótesis de que las vacunas podrían ser capaces de superar las respuestas inmunitarias e inducir bNAbs que neutralicen el VIH en el momento de su entrada en el organismo, o que la memoria inmunitaria de tales respuestas sea lo suficientemente rápida y duradera como para evitar el establecimiento de la infección. Ahora viene el reto de determinar qué inmunógeno(s) adicional(es) se requiere(n) para desencadenar un mayor desarrollo de células B a lo largo de la vía deseada, que podría beneficiarse de la aplicación de la tecnología de vacunas de ARNm utilizada en las vacunas COVID-19. Además, las respuestas tendrán que ser más duraderas y amplias que el sitio de unión de CD4 al que se dirige la VRC01.

Una alternativa a la inducción de bNAbs mediante la inmunización activa es la administración pasiva de bNAbs, denominada AMP, o protección mediada por anticuerpos. Recientemente se han completado dos estudios de un bNAb administrado pasivamente, el VRC01, a voluntarios con riesgo de infección por el VIH. Como se resume en Miner et al. [8], las infusiones de VRC01 administradas cada 8 semanas no impidieron la infección en general, pero el VRC01 fue muy eficaz para prevenir la infección con cepas del VIH que eran susceptibles al VRC01 in vitro al nivel de Ab alcanzado en el ensayo. Esto ha llevado a la hipótesis de que podría lograrse la protección tras la administración de mezclas de bNABs (o bNAbs bivalentes o trivalentes) que sean lo suficientemente potentes como para neutralizar un alto porcentaje de virus in vivo. Tales estudios están en curso o están previstos. Es importante destacar que los resultados de ese ensayo inicial VRC01 demostraron que la neutralización en el ensayo in vitro de TZM- bl/pseudovirus puede predecir de forma fiable la protección frente a la infección por el VIH en humanos, sentando así las bases para una selección racional de anticuerpos que podría resultar altamente eficaz [24].

3. El futuro

A pesar de la decepción de Imbokodo, el estudio de eficacia de Mosaico, que se está llevando a cabo en hombres que tienen relaciones sexuales con hombres y personas transgénero, y que emplea un refuerzo con dos glicoproteínas, sigue adelante. Si Mosaico muestra un nivel de eficacia modesto o superior, queda la esperanza de que la inducción de anticuerpos que se unen al VIH, pero no necesariamente lo neutralizan, junto con las células T específicas del VIH, podría resultar beneficiosa. Si los resultados son «modestos» (es decir, el límite inferior de la estimación de la eficacia está por encima de cero, pero no es lo suficientemente alto como para garantizar la licencia, por ejemplo, < 70%), entonces los esfuerzos para mejorar esos resultados probablemente recaerán en el patrocinador corporativo, los gobiernos y los socios sin ánimo de lucro.
La realización de este esfuerzo de colaboración dependerá probablemente de los progresos realizados con otras estrategias de inmunización pasiva y activa, así como de la aceptación de las medidas de prevención existentes. Sin embargo, si la eficacia es lo suficientemente alta como para justificar la autorización, habrá que prestar atención a los problemas de aplicación, incluida la transición a otras poblaciones y otros casos de virus.

Del mismo modo, si la administración pasiva de bNAbs o la inmunización activa con una serie de inmunógenos, como proponen Corey et al. [8] y Williams et al. [23], respectivamente, resultan exitosas, todavía es necesario abordar los desafíos prácticos posteriores. Entre ellos, cómo integrar esos complejos regímenes con otras estrategias de prevención, como la PPrE oral y la PPrE de acción prolongada; cómo se considerarán los datos de rentabilidad; si los sistemas de fabricación y distribución son suficientes; y cómo los organismos de salud pública tendrán en cuenta la elección personal a la hora de decidir qué intervenciones apoyar.

Estas cuestiones tienen importantes ramificaciones para los sistemas de atención sanitaria, tanto en entornos con muchos recursos como con pocos. Habrá que abordar la mejor manera de obtener la precalificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y una recomendación positiva del Grupo Estratégico Consultivo de Expertos en Inmunización de la OMS, el papel de Gavi, la Alianza para las Vacunas y la recopilación de datos sobre la eficacia en el mundo real. Estas cuestiones requerirán una colaboración continua y novedosa entre las partes interesadas, teniendo especialmente en cuenta los puntos de vista de la comunidad de «usuarios» potenciales, ya que incluso las mejores medidas de prevención fracasarán si no sólo son seguras y eficaces, sino también disponibles, asequibles, accesibles y utilizadas de forma fiable.

Referencias

1. Krause PR, Fleming TR, Longini IM, Peto R, Briand S, Heymann DL, et al. SARS- COV-2 variants and vaccines. N Engl J Med. 2021;385(2):179–86.
2. Cornish L. Financiación de las vacunas COVID-19: una línea de tiempo. Devex. 2021 [citado 2021 oct] Disponible en: https://www.devex.com/news/funding-covid-19-vaccines-a- timeline-97950
3. Connors M, Graham BS, Lane HC, Fauci AS, Vacunas contra el SARS-C0V- 2: mucho por hacer, mucho por aprender. Ann Intern Med. 2021;174(5):687–90.
4. Corey L, Mascola JR, Fauci AS, Collins FS. Un enfoque estratégico para la I+D de la vacuna COVID-19. Science. 2020;368 (6494):948–50.
5. Ng’uni T, Chasara C, Ndhlovu ZM. Major scientific hurdles in HIV vaccine develment: historical perspective and future directions. Frontiers Immunol. 2020; 11:1–17.
6. Rerks-Ngarm S, Pitisuttithum P, Excler JL, Nitayaphan S, Kaewkungwal J, Prem- sri N, et al. Randomized, double-blind evaluation of late boost strategies for HIV- uninfected vaccine recipients in the RV144 HIV vaccine efficacy trial. JInfect Dis. 2017;215(8):1255–63.

7. Kim J, Vasan S, Kim JH, Ake JA. Current approaches to HIV vaccine development: a narrative review. J Int AIDS Soc. 2021;24(S7):22-34.
8. Miner MD, Corey L, Montefiori D. Broadly neutralizing monoclonal antibodies for HIV prevention. J Int AIDS Soc. 2021;24(S7):59-65.

9. Bekker L-G, Tatoud R, Dabis R, Feinber M, Kaleebu P, Marovich M, et al. Los complejos desafíos del desarrollo de la vacuna contra el VIH requieren un compromiso mundial renovado y ampliado. Lancet. 2020;395(10221):384–8.
10. Fauci AS, Dieffenbach CW, Dabis F. Fitting a vaccine into the HIV prevention. J Int AIDS Soc. 2021;24(S7):5-6.
11. Luba M, Yola N, Newells R, Mwakyosi LB. La prevención del VIH hoy en día: ¿todavía necesitamos una vacuna? A community perspective. J Int AIDS Soc. 2021;24(S7):7-8.
12. Feinberg MB, Russell ND, Shattock RJ, Youngdahl KB. The importance of part- nerships in accelerating HIV vaccine research and development. J Int AIDS Soc. 2021;24(S7):9-12.
13. Klausner RD, Fauci AS, Corey L, Nabel GJ, Gayle H, Berkley S, et al. The need for an HIV vaccine enterprise. Science. 2003;300(5628):2036–9.
14. Vogel G. Vacunas contra el SIDA: Los líderes del G8 respaldan el esfuerzo mundial. Science. 2004;304(5678):1728.
15. Tatoud R, Snow W, Esparza J. A transformed global enterprise for an HIV vac- cine. J Int AIDS Soc. 2021;24(S7):13-16.
16. van der Graaf R, Reis A, Godfrey-Faussett P. Revised UNAIDS/WHO ethical guidance for HIV prevention trials. JAMA. 2021;325(17):1719–20.
17. Slack C, Ndebele P, Allen M, Salzwedel J. Cambios en las directrices éticas de ONUSIDA e implicaciones para la revisión ética de los ensayos de vacunas preventivas contra el VIH. J Int AIDS Soc. 2021;24(S7):17-21.
18. Seguimiento de          los          recursos              del          VIH. https://www.hivresourcetracking.org/ (2020). Consultado el 29 de octubre de 2021.
19. Kim JH, Rerks-Ngarm S, Excler JL, Michael NL. Vacunas contra el VIH: lecciones aprendidas y el camino a seguir Curr Opin HIV AIDS. 2010;5:428–34.
20. Gray GE, Bekker LG, Laher F, Malahleha M, Allen M, Moodie Z, et al. Eficacia de la vacuna ALVAC-HIV y de la vacuna bivalente del subtipo C gp120-MF59 en adultos. N Engl J Med. 2021;384(12):1089–100.
21. Derking R, Sanders RW. Diseño de trímero de envoltura guiado por la estructura en el desarrollo de la vacuna contra el VIH-1: una revisión narrativa. J Int AIDS Soc. 2021;24(S7):35-46.
22. Burton DR. El avance de una vacuna contra el VIH; el avance de la vacunología. Nat Rev Immunol. 2019;19(2):77–8.
23. Williams WB, Wiehe K, Saunders KO, Haynes BF. Strategies for induction of HIV-1 envelope-reactive broadly neutralizing antibodies. J Int AIDS Soc. 2021;24(S7):47-58.
24. Jardine JG, Kulp DW, Havenar-Daughton C, Sarkar A, Briney B, Sok D, et al. Células B precursoras de anticuerpos ampliamente neutralizantes del VIH reveladas por el inmunógeno de orientación de la línea germinal. Science. 2016;351(6280):1458–63.
25. Ireland E. HIV vaccine approach developed by scripps research sucks in first clinical trial. Times of San Diego. 2021 [citado 2021 Oct 29] Disponible en: https://timesofsandiego.com/health/2021/02/03/hiv-vaccine- approach- developed-by-scripps-research-succeeds-in-first-clinical-trial/

Copyright © 2021 Los autores. Journal of the International AIDS Society publicado por John Wiley & Sons Ltd en nombre de la Sociedad Internacional del SIDA.Este es un artículo de acceso abierto bajo los términos de la Licencia de Atribución de Creative Commons, que permite su uso, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre y cuando se cite adecuadamente el trabajo original.