Recomendaciones provisionales para la vacuna heteróloga COVID-19

Recomendaciones provisionales para la vacuna heteróloga COVID-19

Recomendaciones provisionales para la vacuna heteróloga COVID-19 942 616 Constanza Armas

*Traducción libre de la Organización Mundial de la Salud (OMS)

16 de diciembre de 2021

Estas orientaciones provisionales se han elaborado sobre la base del asesoramiento emitido por el Grupo Consultivo Estratégico de Expertos (SAGE) sobre Inmunización en su reunión del 7 de diciembre de 2021.

Las orientaciones se basan en las pruebas expuestas en este documento, que se presentó al SAGE el 7 de diciembre de 2021.

Métodos

A continuación, se describen los detalles de la revisión de la literatura y el resumen de la evidencia disponible que sirve de base para esta guía.

Las recomendaciones se aplican a todas las vacunas COVID-19 que han recibido una lista de uso de Emergencia (EUL) de la OMS a partir del 7 de diciembre de 2021 (Ad26.COV2.S, BBV152, BNT162b2, ChAdOx1-S [recombinante], mRNA-1273, Sinopharm-BIBP y SinovacCoronaVac). Debido a la multiplicidad de posibles combinaciones de vacunas heterólogas, la limitada evidencia directa sobre los beneficios de de las combinaciones heterólogas específicas contra el resultado primario de interés (es decir, el nivel de protección contra la COVID-19), y la falta de un correlato inmunológico establecido de la protección contra COVID-19, se consideró que el conjunto de pruebas heterogéneas disponibles que no se prestaba a una evaluación formal de la evidencia. No obstante, el SAGE consideró que estos datos indirectos de múltiples fuentes como suficientes para proceder a la emisión de esta declaración de buenas prácticas.

Contexto

La OMS, con el apoyo del SAGE y su Grupo de Trabajo de Vacunas COVID-19, están revisando la evidencia emergente sobre el uso de esquemas heterólogos (también conocidos como esquemas mixtos).

Esta declaración provisional se refiere a los esquemas primarios heterólogos y a los esquemas de refuerzo heterólogos. En un esquema primario heterólogo el producto vacunal utilizado para la segunda dosis difiere del utilizado para la primera. Por el contrario, el refuerzo heterólogo se refiere a la administración de un producto vacunal diferente al utilizado previamente en una serie de vacunas primarias homólogas o heterólogas, una vez que la tasa de respuesta inmunitaria inicialmente suficiente en una población vacunada ha disminuido con el tiempo.

Esta declaración provisional se centra en los calendarios heterólogos que combinan múltiples plataformas de vacunas (por ejemplo, una vacuna vectorial seguida por una vacuna de ARNm). Las señales de seguridad relevantes que se han notificado en relación con el uso heterólogo de diferentes productos de la misma plataforma de vacunas (por ejemplo, BNT162b2 seguida de mRNA-1273).

Justificación de los calendarios heterólogos

Los riesgos y beneficios de las vacunas COVID-19, ya sean administradas en una serie primaria o como dosis de refuerzo, se han evaluado en gran medida evaluado los mismos productos vacunales a lo largo de la serie de dosificación. En consecuencia, la vacunación homóloga se considera actualmente una práctica estándar. Una razón común para considerar calendarios de vacunas COVID-19 heterólogas es la falta de disponibilidad del mismo producto vacunal en entornos con un suministro limitado o impredecible.

La intercambiabilidad de los productos de vacunación permitiría, por tanto, una mayor flexibilidad programática. Otras razones para considerar los calendarios de vacunas heterólogas son la reducción de la reactogenicidad, el aumento de la inmunogenicidad y la mejora de las vacunas.

En la actualidad, los calendarios heterólogos constituyen un uso no contemplado en muchos países, y sólo deberían aplicarse teniendo en cuenta el suministro actual de vacunas, su disponibilidad, las necesidades de los usuarios, las proyecciones de suministro de vacunas y otras consideraciones de acceso, junto con los posibles beneficios y riesgos de los productos específicos que se utilicen.

Estado actual de los conocimientos

Se realizó una revisión rápida para resumir los datos disponibles sobre el uso de esquemas de vacunas heterólogas de COVID-19, que implican una combinación de vacunas COVID-19 de la OMS de diferentes plataformas.

Eficacia de la vacuna

Varios estudios observacionales han informado sobre la eficacia de la vacuna (EV) después de esquemas primarios heterólogos o de refuerzo. La mayoría de ellos han utilizado esquemas primarios heterólogos con ChAdOx1-S (Oxford, AstraZeneca)  seguido de una vacuna de ARNm (Moderna y Pfizer). La EV a corto plazo contra la infección o la enfermedad sintomática después de la vacuna heteróloga, ChAdOx1-S/ARNm heterólogo (estimaciones que oscilan entre el 61 y el 91%) parece estar en consonancia con la de la vacuna homóloga ChAdOx1-S (43-89%), alcanzando niveles similares a los observados tras dos dosis de vacuna de ARNm (69-90%), VE contra hospitalización después de ChAdOx1-S/ARNm heterólogo fue alta (>95%) en estudios realizados en Canadá, Chile y España.

Hasta la fecha se ha informado de la EV tras el refuerzo heterólogo en dos estudios. En el Reino Unido, el refuerzo heterólogo con BNT162b2 tras una serie primaria de ChAdOx1-S tuvo una VE contra la enfermedad sintomática del 93% (intervalo de confianza [IC] del 95%: 92-94%) en comparación con los individuos no vacunados, y una EV relativa del 87% (IC del 95%: 85-89%) en comparación con los individuos que habían recibido una serie primaria de ChAdOx1-S al menos 140 días antes de la aparición de la enfermedad, pero sin dosis de refuerzo.

Estas estimaciones fueron similares a la VE y VE relativa tras una dosis de refuerzo homóloga de BNT162b2 después de una serie primaria de BNT162b2 (94% [IC 95%: 93-95%] y 84% [IC 95%: 83-86%], respectivamente). En Chile, el refuerzo heterólogo con ChAdOx1-S o BNT162b2 entre Sinovac-CoronoVac se asoció con una mayor EV que el refuerzo homólogo contra la infección (90% para ChAdOx1-S; 93% para BNT162b2; y 68% para Sinovac-CoronoVac); enfermedad sintomática (93%, 95% y 71%, respectivamente); hospitalización (96%, 89% y 75%, respectivamente); e ingreso en la unidad de cuidados intensivos (98%, 90% y 79%, respectivamente).

Inmunogenicidad

Se dispone de datos sobre la inmunogenicidad de los esquemas heterólogos para una gama más amplia de combinaciones de vacunas y regímenes de dosificación. Éstos deben interpretarse con precaución, dada la falta de un correlato establecido de protección inicial o a largo plazo, así como la confusión del calendario con el intervalo de dosificación en varios de los estudios observacionales. No obstante, se observan varias tendencias consistentes en los estudios disponibles:

Vacunas inactivadas: en comparación con los esquemas homólogos sólo inactivados, los esquemas heterólogos han mostrado sistemáticamente una mayor inmunogenicidad cuando las vacunas inactivadas se administran antes o después de las vacunas vectorizadas (ratios de anticuerpos vinculantes [Ig] heterólogos/homólogos después de la vacunación de 3 a 9 en 6 estudios) o vacunas de ARNm (ratios de Ig de 11-33 en 4 estudios). La mayoría de los estudios disponibles incluían la administración de la vacuna inactivada antes de la vectorizada o de ARNm. Un estudio de cohortes informó de niveles de anticuerpos más elevados después de SinovacCoronaVac/ChAdOx1-S (intervalo de 4 semanas) que de ChAdOx1-S/Sinovac-CoronaVac (intervalo de 10 semanas), con ambos heterólogos mostraron mayores concentraciones de anticuerpos que los receptores homólogos de Sinovac-CoronaVac (intervalo de 4 semanas).

Vacunas vectorizadas: en comparación con los esquemas homólogos sólo vectorizados, los esquemas heterólogos han mostrado sistemáticamente inmunogenicidad, cuando las vacunas vectorizadas se administran antes o después de las vacunas de ARNm (ratios de Ig de 4-14 en 15 estudios), pero no en el caso de las vacunas inactivadas (ratios de Ig de 0,4-3 en 6 estudios, de los cuales 5 informaron de ratios de ≤1).

La mayoría de los estudios con vacunas de ARNm evaluaron la administración de una vacuna vectorizada seguida de una vacuna de ARNm. Un ensayo clínico informó sobre concentraciones de anticuerpos más altas después de ChAdOx1-S/BNT162b2. Recomendaciones provisionales para los calendarios de vacunas heterólogas de COVID-19, BNT162b2/ChAdOx1-S, y ambos grupos heterólogos mostraron mayores concentraciones de anticuerpos que los receptores homólogos de ChAdOx1-S (todos con intervalos de 4 semanas).

Vacunas de ARNm: en comparación con los esquemas homólogos de sólo ARNm, los esquemas heterólogos no han mostrado una clara inmunogenicidad cuando las vacunas de ARNm se administran antes o después de las vacunas vectorizadas (proporción de Ig de 0,4 a 8 en 16 estudios) o vacunas inactivadas (proporción de Ig de 0,5 en 1 estudio). La mayoría de los estudios (10 de 16) que incluían vectorizadas documentaron ratios de Ig post-vacunación en el rango de 0,7 a 1,4, lo que implica una equivalencia aproximada de los heteróloga y homóloga.

Estas tendencias son coherentes en los estudios de observación y en los ensayos clínicos (en los que factores como el intervalo de dosificación podrían controlarse mejor) y son similares cuando se consideran las concentraciones de anticuerpos neutralizantes como criterio de valoración controlados, y son similares cuando se consideran las concentraciones de anticuerpos neutralizantes como criterio de valoración.

Varios estudios han informado también tendencias coherentes con las descritas anteriormente para los esquemas heterólogos que combinan vacunas EUL de la OMS con vacunas no EUL. El refuerzo heterólogo mediante dosis fraccionadas de BNT162b2 se ha explorado en dos estudios recientes, con resultados de inmunogenicidad prometedores. La OMS examinará los datos adicionales sobre las dosis fraccionadas a medida que estén disponibles.

Seguridad

Se dispone de datos limitados sobre la seguridad de la mayoría de las combinaciones de productos heterólogos. En los casos en los que se ha informado, los esquemas heterólogos han mostrado un aumento transitorio de la reactogenicidad en comparación con los esquemas homólogos, aunque los resultados son inconsistentes de un estudio a otro y la discrepancia entre los esquemas heterólogos y homólogos no siempre se ha observado. En particular, en comparación con los esquemas de vacunación homólogos, algunos estudios han informado de una mayor frecuencia de efectos secundarios locales y sistémicos (como dolor de cabeza y fatiga) cuando se administran ChAdOx1-S o Ad26.COV2.S después de las vacunas de ARNm, o cuando se administran BNT162b2 o ARNm-1273 después de las vacunas vectorizadas.

La mayoría de los efectos secundarios, tanto para los esquemas homólogos como para los heterólogos son leves o moderados, y suelen resolverse entre 1 y 3 días después de la vacunación. Se ha notificado una señal muy rara de miocarditis/pericarditis en asociación con las vacunas BNT162b2 y mRNA-1273.

Las pruebas actuales sugieren una probable asociación causal entre la miocarditis y estas vacunas. Un estudio reciente de los datos de vigilancia de la seguridad de las vacunas pasivas en Canadá documentó tasas más elevadas de miocarditis/pericarditis cuando el ARNm-1273 se administró como una segunda dosis heteróloga (después de BNT162b2) que como segunda dosis homóloga (después de mRNA-1273) (18). Esta discrepancia no fue aparente si la segunda dosis se administró más de 30 días después de la primera dosis. La OMS revisará datos adicionales sobre el riesgo de miocarditis/pericarditis después de los esquemas de vacunas de ARNm mixtas a medida que estén disponibles.

No se han identificado otros problemas de seguridad importantes para el uso de esquemas heterólogos, aunque los datos son actualmente insuficientes para determinar si los efectos adversos poco frecuentes ante el uso heterólogo frente al homólogo en las diferentes combinaciones de vacunas EUL COVID-19 de la OMS.

Los perfiles de seguridad específicos del producto basados en el uso homólogo de cada vacuna EUL COVID-19 de la OMS en el grupo de edad al que va dirigida, probablemente se apliquen a su uso en esquemas heterólogos (como se detalla en las recomendaciones específicas del producto), aunque los efectos secundarios pueden ser ligeramente diferentes en el contexto del uso heterólogo.

Recomendaciones (declaración de buenas prácticas)

Los calendarios homólogos se consideran una práctica estándar basada en los datos sustanciales de seguridad, inmunogenicidad y eficacia disponibles para cada una de las vacunas EUL COVID-19 de la OMS. Sin embargo, la OMS apoya un enfoque flexible de los calendarios de vacunación homólogos, frente a los heterólogos, y considera que dos dosis heterólogas de cualquier vacuna EUL COVID-19 constituyen una serie primaria completa.

La vacunación heteróloga sólo debe aplicarse teniendo en cuenta el suministro actual de vacunas y otras consideraciones de acceso, junto con los beneficios y riesgos potenciales de los productos específicos que se utilicen.

Lograr rápidamente una alta cobertura de vacunación con una serie de vacunas primarias en los grupos de uso prioritario, tal como se define en la de la OMS, debería seguir siendo el objetivo mientras el suministro de vacunas siga siendo limitado. Los calendarios homólogos o heterólogos se deben utilizar calendarios para lograr una alta cobertura de acuerdo con la hoja de ruta de la OMS de la manera más oportuna posible.

Este proceso no debe retrasarse por consideraciones relativas a los posibles beneficios de los calendarios heterólogos. Para los países que están considerando los esquemas heterólogos, la OMS hace las siguientes recomendaciones sobre la base de una inmunogenicidad o eficacia equivalente o favorables para los esquemas heterólogos frente a los homólogos:

– Dependiendo de la disponibilidad del producto, los países que apliquen las vacunas inactivadas EUL de la OMS para las dosis iniciales pueden considerar utilizar vacunas vectorizadas o de ARNm de la OMS para las dosis posteriores.

– Dependiendo de la disponibilidad del producto, los países que aplican las vacunas vectorizadas de la EUL de la OMS para las dosis iniciales pueden considerar utilizar las vacunas de ARNm de la OMS EUL para las dosis posteriores.

– En función de la disponibilidad del producto, los países que apliquen las vacunas EUL de ARNm de la OMS para las dosis iniciales pueden considerar utilizar las vacunas de ARNm de la OMS para las dosis posteriores.

Las recomendaciones sobre los riesgos y beneficios relativos de las dosis primarias y de refuerzo homólogas frente a las heterólogas se revisarán de refuerzo se revisarán a medida que se disponga de más datos.

La OMS hace hincapié en la necesidad de abordar las principales lagunas de la evidencia, incluyendo:

– La eficacia y la duración de la protección de los calendarios de vacunas heterólogas frente a las homólogas para combinaciones específicas de productos EUL de la OMS, especialmente para los calendarios heterólogos que incluyen vacunas inactivadas, dada la relativa falta de datos disponibles sobre ellas.

– La seguridad a largo plazo de los calendarios heterólogos para combinaciones específicas de productos de la EUL de la OMS, incluida la vigilancia de acontecimientos adversos raros.

– Influencia del orden de los productos y plataformas en la seguridad, inmunogenicidad y eficacia de la vacunación heteróloga.

– Eficacia de la vacunación heteróloga en relación con el intervalo de tiempo entre la primera y la segunda dosis y  la serie primaria y la dosis de refuerzo.

– Correlaciones de la protección inicial o la duración de la protección para los esquemas homólogos y heterólogos.

– Seguridad, inmunogenicidad y eficacia de las dosis fraccionadas en el contexto de la vacunación heteróloga.

– Inmunogenicidad y eficacia relativas de los esquemas de vacunación heterólogos frente a los homólogos contra las variantes de interés, incluida la variante Ómicron.