*Traducción libre del STAT
Artículo publicado el 15 de noviembre de 2021
Los dos últimos meses han traído muy buenas noticias en la lucha contra el Covid-19. Dos tratamientos orales diferentes han demostrado su eficacia tanto para evitar que las personas recién diagnosticadas con Covid-19 ingresen en el hospital o mueran.
«Estamos acelerando nuestro camino para salir de esta pandemia«, dijo el presidente Biden tras conocerse los datos de la segunda píldora de Covid-19. La amplia disponibilidad de los fármacos orales podría hacer que esta enfermedad sea menos letal, lo que haría menos arriesgada la vuelta al trabajo en persona y a su vida normal.
Los primeros resultados, de Merck y Ridgeback Therapeutics, se dieron a conocer en octubre y serán considerados por un panel asesor de la Administración de Alimentos y Medicamentos, de USA, en diciembre. Esto podría conducir a una autorización de uso de emergencia en los Estados Unidos a finales de año. Ese fármaco, el molnupiravir, redujo las hospitalizaciones en un 50% y evitó las muertes en su totalidad en un gran ensayo clínico aleatorio cuando se administró en los cinco días siguientes al inicio de los síntomas. La píldora se administra en un ciclo de cinco días durante el cual los pacientes toman un total de 40 píldoras.
En noviembre, Pfizer anunció que su píldora Covid, Paxlovid, redujo las hospitalizaciones en un 89% y también evitó muertes en su propio estudio aleatorio de gran tamaño. Al igual que el medicamento de Merck, se administra en un ciclo de cinco días. Debe combinarse con un segundo medicamento, un refuerzo, llamado ritonavir, fabricado por AbbVie, otra gran empresa farmacéutica. El régimen de Pfizer consiste en tomar 30 pastillas en un periodo de cinco días.
Aunque los resultados iniciales son similares, los medicamentos podrían tener riesgos y beneficios diferentes. Las empresas sólo han publicado datos en comunicados de prensa, no en artículos científicos, y los médicos necesitan saber mucho más sobre ambos. He aquí un resumen de lo que aún no sabemos sobre las píldoras Covid y cuándo podríamos saberlo.
¿Cuál funciona mejor?
A nivel de titulares, la píldora de Pfizer redujo el riesgo de hospitalización y muerte en un 89%, mientras que Merck mostró una reducción del 50%. Pero ninguna de las dos empresas ha revelado los datos detallados de sus estudios pilotos, y los ensayos no fueron diseñados de forma idéntica.
Los estudios incluyeron poblaciones similares -personas no vacunadas con Covid-19 de leve a moderada y al menos un factor de riesgo de enfermedad grave, pero tuvieron medidas de eficacia ligeramente diferentes. La cifra del 89% de Pfizer procede de pacientes que empezaron a tomar su píldora, Paxlovid, en los tres días siguientes a sus primeros síntomas de Covid-19. El 50% de Merck se refiere a los pacientes que empezaron el tratamiento en los cinco días siguientes. En el estudio de Paxlovid, los pacientes que iniciaron el tratamiento en un plazo de cinco días experimentaron una mejora del 85% en cuanto a hospitalización o muerte frente al placebo. Merck no ha compartido los datos de los pacientes que recibieron su medicamento en los tres días siguientes al inicio de los síntomas.
Lo que los estudios tenían en común era una eficacia del 100% contra la muerte, independientemente del momento en que los pacientes comenzaran el tratamiento. El estudio de Merck contó con ocho muertes entre los pacientes que recibieron placebo, y el de Pfizer observó 10.
En cuanto a la seguridad, la tasa de efectos secundarios en ambos estudios fue similar entre los grupos de tratamiento y los de placebo. En cada estudio, menos pacientes del grupo de tratamiento abandonaron el estudio debido a los efectos secundarios en comparación con los del grupo de placebo. Ninguna de las empresas ha revelado datos detallados sobre el tipo y la gravedad de los efectos secundarios.
Cada tratamiento se administra dos veces al día durante cinco días, lo que supone 10 dosis en total. El medicamento de Pfizer se administra conjuntamente con un antiviral común llamado ritonavir.
¿Funcionarán mejor en combinación? ¿Y permitirían las empresas que eso ocurriera?
En teoría, sí. Y es poco probable.
Las combinaciones de fármacos antivirales son el tratamiento estándar para las personas con VIH porque reduce el riesgo de resistencia causado por las mutaciones del virus. Dado que las píldoras de Pfizer y Merck atacan al SARS-CoV-2 de forma diferente, su uso combinado podría ofrecer el mismo beneficio de protección para los pacientes con Covid-19, según Céline Gounder, médico y experto en enfermedades infecciosas de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York.
«El reto es que, dado que estos medicamentos son desarrollados por empresas diferentes, ni Merck ni Pfizer están incentivados para realizar un ensayo de terapia combinada«, dijo Gounder. «Sin embargo, los Institutos Nacionales de Salud u otros podrían hacerlo, y creo que es realmente importante que empiecen a desarrollar una terapia combinada«.
Nahid Bhadelia, directora fundadora del Centro de Política e Investigación de Enfermedades Infecciosas Emergentes de la Universidad de Boston, también apoya la idea de realizar ensayos clínicos para probar tratamientos combinados. La terapia combinada es habitual en el caso del VIH porque los pacientes reciben un tratamiento crónico y el virus nunca se elimina por completo. El SARS-CoV-2 se elimina en la mayoría de las personas, pero también es un virus que evoluciona más rápidamente.
«Los pacientes en los que vemos una mayor evolución son los inmunodeprimidos que tienen infecciones prolongadas por el SARS-Cov-2«, dijo.
En una entrevista con STAT tras el anuncio de los datos de Pfizer, el jefe de investigación y desarrollo de la empresa, Mikael Dolsten, argumentó que el antiviral de Pfizer es lo suficientemente potente como para proteger contra las nuevas cepas y ya tiene una gran eficacia, y que la combinación de los fármacos sólo añadiría la posibilidad de más efectos secundarios.
¿Estará el antiviral disponible para los pacientes vacunados con infecciones avanzadas?
Ambas empresas realizaron sus estudios íntegramente en pacientes que corrían un alto riesgo de sufrir complicaciones si contraían Covid-19 y que, además, no habían sido vacunados. Esto lleva a una gran pregunta para los responsables políticos: ¿Deberían recibir las píldoras aquellos que han sido vacunados, pero que desarrollan una infección de SARS-CoV-2?.
En este momento es una pregunta sin datos. Una tercera píldora antiviral, de la empresa de biotecnología Atea y la gran empresa farmacéutica Roche, no pudo demostrar su eficacia en su propio estudio, y los analistas de Wall Street sospechan que la razón es que las empresas incluyeron a pacientes vacunados en la investigación. Para los que han recibido la vacuna, la hospitalización y la muerte son mucho menos probables. Esto significa que es más difícil que un medicamento demuestre su eficacia, porque hay menos infecciones que prevenir.
Así pues, los organismos reguladores y los funcionarios de salud pública tendrán que emitir un juicio sobre los riesgos y beneficios de las píldoras Covid-19 para las personas con infecciones de inicio, sin contar con datos directos en estas poblaciones.
Pfizer está llevando a cabo un ensayo clínico, cuyos resultados se esperan para el año que viene, que incluye a pacientes vacunados, y los ejecutivos de la empresa han expresado su confianza en que el tratamiento debería funcionar, basándose en los resultados obtenidos hasta ahora. Tanto Merck como Pfizer también están realizando estudios para demostrar que los medicamentos pueden evitar que las personas desarrollen síntomas si toman los antivirales después de haberse expuesto al virus.
¿Funcionan los fármacos de la misma manera?
No, en realidad no. Aunque ambos fármacos interfieren en el proceso que utiliza el coronavirus para reproducirse, cada uno de ellos lo hace en un punto muy diferente. El fármaco de Merck interfiere muy pronto en el proceso. Después de que alguien tome molnupiravir, el fármaco se transforma en algo extrañamente similar a uno de los componentes químicos del ARN.
La modificación es tan sutil que el coronavirus no sólo utilizará el molnupiravir en lugar de otros bloques de construcción cuando se replique, sino que el inusual mecanismo de corrección de los coronavirus ni siquiera puede detectar el compuesto impostor. Con el tiempo, el fármaco animará al virus a introducir aún más errores.
«En última instancia, esto conduce a lo que se conoce como catástrofe de errores. Se introducen tantas mutaciones diferentes que, al final, no puede ocurrir nada más«, dijo Katherine Seley-Radtke, química medicinal de la Universidad de Maryland, en el condado de Baltimore. «Tienes un ARN completamente mutado».
El fármaco de Pfizer, Paxlovid, actúa en un punto completamente diferente del proceso de reproducción del virus. «Son manzanas y naranjas«, dijo Ronald Swanstrom, profesor de bioquímica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte.
A diferencia del molnupiravir, el Paxlovid permite que las cadenas de ARN viral se ensamblen correctamente. Incluso permite que esas cadenas se utilicen para crear proteínas víricas, que inicialmente se producen en un gran trozo. Al igual que un trozo de tela antes de cortarlo para confeccionar una prenda de vestir, esta proteína necesita ser cortada para que pueda funcionar. Ese corte es lo que prohíbe el Paxlovid. El fármaco está diseñado para unirse a un punto especialmente importante de una enzima llamada proteasa que corta las proteínas. Sin una proteasa que funcione, el virus no puede crear copias funcionales; si el virus no funciona, no hay problema.
Los inhibidores de la proteasa se han utilizado durante décadas para crear más de una docena de medicamentos contra el VIH y la hepatitis C; en algunos casos, también se han utilizado como medicamentos contra el cáncer. «Hay una larga historia de química medicinal dirigida a las proteasas«, afirma Bryan Dickinson, biólogo químico de la Universidad de Chicago.
El Paxlovid se ha diseñado pensando en una proteasa específica del SARS-CoV-2, por lo que funciona de forma más específica con este coronavirus que el molnupiravir. Pero el Paxlovid no puede funcionar tan bien si se toma solo. Los mecanismos de defensa del organismo se deshacen de todo lo que no reconoce, incluidos los fármacos, que pueden ser digeridos por las enzimas del hígado. Otro fármaco, el ritonavir, bloquea la enzima hepática que probablemente masticaría el Paxlovid, lo que proporciona a este último el espacio que necesita para funcionar.
¿Cómo se comparan con los anticuerpos monoclonales?
Regeneron Pharmaceuticals y Eli Lilly han obtenido la autorización de la FDA para terapias combinadas con anticuerpos que evitan la hospitalización y la muerte de los pacientes recién diagnosticados de Covid-19. En un estudio de fase 3 en el que participaron pacientes recién diagnosticados con alto riesgo de padecer la enfermedad, el tratamiento de Regeneron redujo el riesgo de hospitalización o muerte en un 70% en comparación con el placebo. En un estudio similar, la terapia de Lilly mostró una reducción del 87%.
La mayor diferencia es la comodidad. Los tratamientos con anticuerpos se administran por vía intravenosa en un proceso único de aproximadamente una hora de duración (el de Regeneron está autorizado para la inyección subcutánea cuando no es posible un procedimiento intravenoso). Eso podría hacer que los tratamientos de Pfizer y Merck, tomados por vía oral en casa, fueran preferibles para los pacientes que no pueden acudir a un centro de infusión.
También hay una diferencia de costes. Regeneron y Lilly han firmado acuerdos con el gobierno federal para vender sus tratamientos a unos 1.250 dólares por dosis. El acuerdo de Merck con EE.UU. asciende a unos 700 dólares por un tratamiento de cinco días de molnupiravir. Pfizer aún está negociando los contratos, pero se espera que fije un precio similar para Paxlovid.
¿Cómo de fácil será conseguirlas?
Una píldora es un gran salto en términos de facilidad logística con respecto a las terapias por infusión, como los anticuerpos monoclonales. En el caso de esos tratamientos, no sólo había que acudir a las clínicas para recibir las infusiones, sino que los hospitales y otras instalaciones tenían que habilitar lugares donde las personas activamente infectadas pudieran acudir a recibir el tratamiento sin poner en riesgo la salud de los demás (el otro antiviral autorizado para tratar el Covid-19, el remdesivir de Gilead, es una infusión y está aprobado sólo para pacientes hospitalizados, pero algunos datos indican que, si se administrara a los pacientes en una fase más temprana de sus infecciones, podría tener un mayor efecto. Sin embargo, si su aprobación llegara a abarcar a los pacientes externos, seguiría enfrentándose a los mismos problemas logísticos de una terapia de infusión).
No obstante, las píldoras Covid-19 presentan un reto importante. Son más eficaces cuando se administran en las primeras fases de la infección, por lo que la gente debe poder someterse a las pruebas y obtener su receta rápidamente y el panorama de las pruebas en Estados Unidos sigue siendo limitado. Las pruebas de PCR pueden tardar días en dar un resultado y, aunque el gobierno de Biden ha intensificado sus esfuerzos para ampliar la disponibilidad de las pruebas rápidas caseras, encontrar una en una tienda sigue siendo un acierto o un error, y el éxito se siente como si se tratara del mejor regalo de estas fiestas. Cualquier retraso en el diagnóstico reduce el poder de estas píldoras; incluso un día o dos tiene implicaciones reales para un tratamiento destinado a eliminar una infección aguda como el Covid-19.
¿Afectará al ADN del paciente?
En realidad, ésta es una pregunta sólo para el molnupiravir de Merck, ya que funciona introduciendo sutilmente partes corruptas en la secuencia de ARN del coronavirus. Una vez que el virus ha mutado demasiado, no puede funcionar: misión cumplida. Pero existe la posibilidad teórica de que el molnupiravir también influya en el ADN humano normal cuando se replica. Si se producen mutaciones durante ese proceso, podría suponer un verdadero problema.
Merck realizó algunas pruebas durante el desarrollo del molnupiravir para comprobar esta posibilidad. En dos tipos diferentes de estudios con animales en los que se utilizaron dosis más altas y prolongadas que las que se administran a los seres humanos, los científicos de Merck no observaron ningún aumento del riesgo de mutaciones no deseadas.
«Confiamos mucho en el perfil de seguridad del molnupiravir en base a nuestros datos preclínicos y clínicos«, dijo el vicepresidente ejecutivo Dean Li a los inversores en una conferencia telefónica en octubre, según una transcripción en la base de datos financiera Sentieo.
Pero Swanstrom, de la UNC, no está del todo convencido de que las pruebas realizadas por Merck fueran lo suficientemente sensibles. En agosto, él y sus colegas publicaron un artículo en el Journal of Infectious Diseases en el que mostraban que un metabolito clave del molnupiravir podía mutar el ADN en células animales.
Teniendo en cuenta estos resultados, Swanstrom afirmó que estaría especialmente interesado en que se realizara un estudio a largo plazo de las personas que tomaron molnupiravir para seguir controlando este posible efecto durante los próximos 10 o 20 años.
«Esta cosa va a entrar en miles de personas. ¿Y vamos a ignorar el hecho de que existe este riesgo potencial?», dijo. «El riesgo podría ser cero. Podría no ser peor que ir a hacerse una radiografía dental, o podría hacer algo más. Pero si no lo descubrimos, vamos a aprender esta lección por las malas, mucho más tarde de lo que deberíamos«.
¿Qué pueden significar los nuevos antivirales para los pacientes con cáncer?
Como el nuevo antiviral que está desarrollando Pfizer es un inhibidor de la proteasa, los especialistas en enfermedades infecciosas están familiarizados con su funcionamiento. Así que ya lo sabemos: Estos fármacos tienen el potencial de interferir con muchas terapias utilizadas para tratar el cáncer, dijo a STAT Tobias Hohl, jefe del servicio de enfermedades infecciosas del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York.
«Van a ser muy útiles [en nuestro] arsenal, pero no van a sustituir a los esfuerzos de prevención o vacunación porque no se trata de medicamentos completamente benignos e inocuos en cuanto a sus interacciones farmacológicas y su toxicidad«, dijo. «Así que vamos a tener que ser cuidadosos y reflexivos sobre cómo utilizamos nuestros inhibidores de la proteasa«.